El angioedema hereditario (AEH) es una rara enfermedad genética de herencia autosómica dominante, caracterizada por edemas recurrentes de piel, abdomen y laringe^[1]. La causa más común de AEH involucra una deficiencia (AEH-1) o disfunción (AEH-2) de la enzima C1 inhibidor (C1-INH), lo que conduce al incremento de la permeabilidad vascular y tumefacción tisular, donde el mediador primario es la bradicinina, generada en vías enzimáticas reguladas por el C1-INH.^[2]–[4]

El C1-INH es un inhibidor de serina-proteasas (SERPIN), codificado por el gen SERPING1 y cuyas mutaciones causan el AEH-1/2. Se conocen más de 700 variantes y en 20-25% de los pacientes ocurren mutaciones “de novo”.^[5] El AEH-1/2 afecta, globalmente, a 1 en 50000 individuos.^[6] Ante edemas recurrentes sin urticaria, la sospecha clínica debe conducir a la realización de pruebas de laboratorio, ya que el diagnóstico temprano y el tratamiento eficaz son fundamentales.^[1],[7]

Las mediciones del C1-INH sérico cuantitativo y funcional, así como los niveles de C4, son utilizados para el diagnóstico^[1]. En el AEH-1 (85 % de los casos), la concentración y función de C1-INH son bajas. En el AEH-2, las concentraciones de C1-INH son normales o elevadas, pero su función está reducida. Los niveles de C4 son bajos en pacientes con AEH-1/2, pero su sensibilidad y especificidad son limitadas.^[8]–[10]

Al momento de este estudio, las pruebas de laboratorio para AEH no estaban disponibles en Paraguay, siendo que los pocos pacientes con diagnóstico laboratorial afrontaron sus elevados costos fuera del país. Además, no existen datos reportados de pacientes paraguayos con AEH. El objetivo de este estudio fue: establecer el diagnóstico laboratorial del AEH-1/2 por primera vez en Paraguay y caracterizar a pacientes con la patología.

Estudio observacional, descriptivo y transversal. En el periodo 2023-2024 se evaluaron pacientes (≥1 año de edad) con sintomatología clínica de AEH y familiares asintomáticos. Fueron incluidos 40 pacientes (grupo de estudio), de los que seis contaban con diagnóstico laboratorial previo. Se trabajó a partir del registro de la Asociación AEH-Paraguay, que contactó a los pacientes o a sus responsables (menores de edad) y derivó a quienes aceptaron participar al centro de investigación.

• Pacientes con sintomatología de AEH: edemas recurrentes (≥2 episodios/año) en piel, mucosas u órganos, que aún no contaban con diagnóstico laboratorial.
• Pacientes con diagnóstico laboratorial: contaban con diagnóstico clínico-laboratorial de AEH, previo a este estudio y realizado fuera del país.
• Familiares: padre, madre, hermano/a, hijo/a, de pacientes con resultado laboratorial confirmatorio de AEH, ya sea previo o durante este estudio.
• Se consideraron criterios de exclusión: antifibrinolíticos 30 días previos, plasma humano 15 días previos, mujeres en segundo a tercer trimestre de embarazo o primer mes posparto; pero no fueron observados.

Conformado por 20 donadores voluntarios (funcionarios del centro de investigación) con edad ≥18 años y aparentemente sanos. Se evaluó este grupo para verificar que el C1-INH sérico resulte en los rangos normales. Se incluyeron sujetos que no refirieron patología de base, fiebre u otros síntomas de enfermedad siete días previos, así como hospitalización (un mes previo) y consumo de analgésicos/antigripales/antibióticos siete días previos al análisis.

Se midió el C1-INH en suero por inmunodifusión radial-IDR (Human C1 Inactivator BINDARID^™ kit, Binding Site, Birmingham, UK). Se sembraron 5 uL de suero en las placas, incubándolas por 72 horas. Se leyeron los diámetros de precipitación y se extrapolaron en tablas de concentración (mg/L). Se utilizó el control del kit en cada corrida de muestras. Se consideró el rango normal del kit: 195–345 mg/L. Las mediciones fueron en duplicado, y en pacientes con resultados disminuidos, se evaluó una segunda muestra a las cuatro semanas.

Se determinó la funcionalidad del C1-INH sérico por ELISA (MicroVue C1-Inhibitor Plus EIA, Quidel, San Diego, CA, USA), siguiendo las indicaciones analíticas del kit. La lectura final de absorbancia se realizó en un lector de ELISA HumaReader Single. En cada procesamiento de muestras se corrieron estándares y controles. Se consideró el valor normal del kit (≥68%). Las determinaciones se realizaron en duplicado y los valores disminuidos se verificaron en una segunda muestra a las cuatro semanas.

En pacientes con edemas recurrentes, o familiares asintomáticos de pacientes con AEH por laboratorio (previo o durante este estudio), se estableció un caso de AEH por detección laboratorial cuando el C1-INH cuantitativo fue <195 mg/L y C1-INH funcional <68% (AEH tipo 1). Los puntos de corte se corresponden con los valores normales proveídos por los kits de reactivos utilizados. Cuando el C1-INH cuantitativo resultó normal o aumentado, con C1-INH funcional <68%, se definió un caso de AEH tipo 2. Estas definiciones están basadas en criterios de consenso internacional.^[1],[9],[11]

Se evaluaron variables clínicas y sociodemográficas mediante un cuestionario de investigación. Algunas de estas características fueron: edad, sexo, procedencia, nivel educativo, ingreso salarial, edemas de piel/mucosa/órganos, dolores y/o síndrome gastrointestinal, obstrucción de vías respiratorias, infecciones recurrentes y/o alergias, antecedentes familiares de AEH, factor de inicio, zonas y edad de inicio de edemas. Se indagaron características relacionadas con la atención en salud.

Los datos se analizaron con el paquete estadístico SPSS (IBM Corp., USA) versión 29.0, empleando la estadística descriptiva. Las variables cualitativas se describen mediante frecuencias absolutas (n) y porcentajes (%). Se aplicó la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk a las variables continuas, describiéndolas con medianas y rangos (total e intercuartílico) por su distribución asimétrica.

En este estudio se incluyeron 60 pacientes; 40 pacientes del grupo de estudio y 20 del grupo de referencia. En el grupo de estudio, 26 pacientes presentaban edemas y 14 eran familiares asintomáticos; seis pacientes de este grupo tenían diagnóstico laboratorial previo. Se observó un ligero predominio del sexo femenino (21/40; 53,0%). El rango etario fue de 1 a 67 años; quince pacientes fueron menores de 18 años (Med.: 7; Rango: 1–16) y 25 adultos (Med.: 36; Rango: 21 – 67).

La determinación de C1-INH cuantitativo y funcional se realizó en los 60 pacientes. En el grupo de estudio, 21/40 pacientes presentaron C1-INH cuantitativo y funcional disminuidos, y 4/40 pacientes con C1-INH cuantitativo aumentado y el funcional disminuido. De estos 25 pacientes con alteraciones de C1-INH, 20 tenían edemas y 5 eran familiares asintomáticos. Por otra parte, en los 20 pacientes sanos, el C1-INH cuantitativo y funcional resultaron normales, y en el grupo de pacientes que ya contaban con diagnóstico laboratorial (n=6), se obtuvieron valores de C1-INH concordantes con sus resultados previos. El comportamiento del C1-INH sérico se muestra en el Cuadro 1.

Según las definiciones de AEH-1/2 aplicadas en este estudio, 14 pacientes con edemas presentaron C1-INH cuantitativo y funcional disminuidos, estos casos fueron definidos como AEH-1. En el grupo de familiares asintomáticos se observaron dos pacientes con C1-INH cuantitativo y funcional disminuidos (AEH-1) y 3 pacientes con el funcional disminuido y el cuantitativo aumentado (AEH-2). De los 6 pacientes con previo diagnóstico laboratorial, 5 fueron AEH-1 y un AEH-2. En síntesis, describimos 25 casos de AEH (21 AEH-1 y 4 AEH-2), de los cuales, 19 casos (19/26; 73,1%) corresponden a nuevas detecciones de AEH (14 con edemas y 5 familiares asintomáticos). En los 14 pacientes con manifestación clínica, esta detección implica la posibilidad de establecer un diagnóstico y considerar un tratamiento.

Se caracterizó a los 25 pacientes con AEH. Trece pacientes (52,0%) eran del sexo masculino, siete (28,0%) menores de edad (Med.: 7 años, RIQ: 3–14) y 18 adultos (Med.: 36 años, RIQ: 26–42). La mayoría (80,0%) provenían del Departamento Central (5 a 20 km de Asunción-Capital). Casi la totalidad de los pacientes refirió nivel educativo acorde a la edad, 15/18 adultos con nivel universitario (concluido o en curso) y solo 3 adultos sin estudios universitarios. El 77.8% (14/18) percibía ≥ un salario mínimo (400 USD), considerado adecuado para necesidades básicas, y 4 adultos con bajo salario (<400 USD).

La caracterización clínica de los pacientes con AEH se presenta en el Cuadro 2. La mayoría de los pacientes con edemas refirieron dolores y síntomas gastrointestinales, y 9 pacientes presentaron edema de laringe.

Los sitios más frecuentes de edemas fueron las extremidades, rostro y abdomen. Se observó una importante frecuencia de pacientes con alergias. Más de la mitad de los pacientes tuvieron algún familiar fallecido por síntomas de AEH. Los principales factores relacionados al inicio de edemas fueron el estrés y la pubertad. La edad de inicio de los episodios de edema tuvo una mediana de 13 años (RIQ: 10-18), y la mediana para el número de edemas al año fue 6 (RIQ: 3-12).

También evaluamos características relacionadas con la atención en salud (Cuadro 3). Seis pacientes refirieron tratamiento profiláctico para AEH, y solo dos de ellos con tratamiento actual. Catorce pacientes reciben solo tratamiento ante los edemas (analgésicos y antinflamatorios convencionales). El 55% (11/20) acude a atención médica privada y el 70% (14/20) refirió atención médica insatisfactoria, por el desconocimiento de la patología y la falta de tratamientos. Todos los pacientes refirieron que la salud pública del país no contempla el diagnóstico laboratorial ni el tratamiento para AEH. Además, los pacientes manifestaron que los episodios de edemas generan incapacidad en sus actividades (Med.: 14 días; RIQ: 5-30), y el gasto mensual para el tratamiento (no específico; solo dos pacientes con danazol actual) tuvo una mediana de 70 USD (RIQ: 30–120 USD).

El angioedema hereditario es un raro desorden genético caracterizado por disminución del C1-INH sérico cuantitativo y/o funcional, lo que conlleva a edema tisular que a nivel de la laringe, compromete la vida del paciente^[12]. Según directrices de consenso internacional,^[1],[9],[10] pacientes con edema recurrente sin urticaria deben realizarse pruebas de laboratorio para angioedema hereditario, siendo la determinación del C1-INH la más útil.^[13],[14] En este estudio evaluamos pacientes con clínica de angioedema hereditario y a sus familiares. Al aplicar las pruebas laboratoriales de C1-INH cuantitativo y funcional logramos confirmar o descartar AEH-1/2, tanto en pacientes con edemas como en familiares asintomáticos.

En el grupo de seis pacientes con previo diagnóstico laboratorial, cinco de ellos tuvieron C1-INH cuantitativo y funcional disminuidos (AEH-1) y en un paciente solo el funcional resultó disminuido (AEH-2). Estos valores concordaron con sus resultados previos y con las definiciones aplicadas para AEH-1/2.^[1],[9],[11] Fue de mucha utilidad evaluar este grupo, de modo a verificar el buen funcionamiento de las pruebas diagnósticas para casos positivos.

En los 20 pacientes con edemas recurrentes y sin prueba laboratorial, 14 presentaron C1-INH cuantitativo y funcional disminuidos (AEH-1), y en familiares asintomáticos, 5 pacientes presentaron C1-INH alterado (2 AEH-1 y 3 AEH-2). Describimos 25 casos de AEH (21 AEH-1 y 4 AEH-2), de los que 19 corresponden a nuevas detecciones. Como indica la literatura, los edemas sin urticaria, con C1-INH cuantitativo y funcional disminuidos permiten establecer el diagnóstico de AEH-1,^[1],[15] siendo que el AEH-2 cursa con C1-INH cuantitativo normal o aumentado y el funcional disminuido.^[9]

Al respecto de seis pacientes con edemas recurrentes, pero cuyos C1-INH resultaron normales, podría pensarse en casos de angioedema con C1-INH normal (hereditario o adquirido),^[11] o angioedemas no mediados por C1-INH;^[1] aunque son casos menos frecuentes que el AEH-1/2, han sido descritos. Cuatro pacientes de este grupo tenían familiares con edemas y 2 pacientes tenían familiares con AEH-1. En estos 6 casos se requiere una evaluación clínica más profunda sobre los episodios de edema y considerar la necesidad de pruebas laboratoriales de mayor abordaje que las de este estudio, como la realización de paneles genéticos, para definir o descartar un diagnóstico.

En cuanto a los 14 familiares asintomáticos, cinco de ellos fueron definidos como casos de angioedema hereditario, lo cual es totalmente probable por la herencia autosómica dominante^[16]. En los otros 9 pacientes puede descartarse AHE-1/2. La prueba laboratorial en estos pacientes, varios de ellos niños, permitió establecer o descartar la patología. EL AEH es muy variable en cuanto a la edad de inicio de síntomas y los factores que pueden desencadenar las crisis;^[17] por tanto, haber detectado o descartado la enfermedad en estos pacientes fue una contribución muy importante para estas familias.

En nuestra serie de pacientes observamos al AEH-1 como el predominante, 21/25 (84%) de los casos. Estos hallazgos se corresponden con estudios previos donde se menciona que el AEH-1 ocurre, aproximadamente, en el 85% de los casos y el AEH-2 en el 15% de los casos^[18]. Por otra parte, en este estudio también evaluamos 20 voluntarios sanos. Para el C1-INH cuantitativo, el rango de valores fue muy similar al proveído por el fabricante del reactivo. Para el C1-INH funcional, el fabricante del reactivo establece un valor normal ≥68% y en nuestro grupo observamos ≥90% de funcionalidad. No obstante, todos nuestros casos positivos presentaron funcionalidad <68% (kit ELISA utilizado) y <90% (donadores sanos). Debido al tamaño muestral del grupo de referencia, no podemos establecer un intervalo propio; la diferencia observada con el valor normal del kit podría deberse a características poblacionales, ya que preanalítica y analíticamente seguimos el protocolo de trabajo proveído.

En la caracterización clínica de pacientes, predominaron los edemas en las extremidades, abdomen, rostro y menos frecuentes en laringe, glúteos y genitales. Además, los episodios de edemas se asociaron con dolores y síntomas gastrointestinales. Estas características coinciden con datos reportados previamente.^[1],[19] En nuestra cohorte, la edad de inicio de las crisis tuvo una mediana de 13 años, y los principales factores fueron la pubertad y el estrés. Al respecto, la edad de inicio de los edemas es variable y los episodios de laringe son poco comunes antes de los 3 años de edad. Los edemas pueden acentuarse con cambios hormonales, estrés, fatiga, infecciones y traumatismos.^[20],[21]

En cuanto al tratamiento, la mayoría refirió tratamiento (no específico de AEH) solo ante edemas, ya que la salud pública de Paraguay no contempla los tratamientos para la patología, además, existe una falta de disponibilidad y elevados costos por las farmacéuticas. Seis pacientes refirieron tratamiento profiláctico y solo dos pacientes con medicación actual. En Paraguay, es urgente una política pública que contemple el diagnóstico laboratorial y el tratamiento para AEH, además, es muy necesario un consenso médico a nivel del sistema sanitario público para el abordaje del AEH, a falta de esto, son de utilidad los consensos de países de la región^[9],[22] y los de grupos de expertos.^[1],[10]

Como se mencionó, todos los pacientes con AEH refirieron que la salud pública del país no contempla diagnóstico y tratamiento. Además, la mayoría recibe atención médica insatisfactoria (por desconocimiento médico de la patología) y acude a atención privada afrontando costos elevados. Los hallazgos de este estudio podrían contribuir a que autoridades de salud pública analicen la situación local del AEH y desarrollen estrategias para el abordaje diagnóstico y terapéutico del AEH, de modo a brindar una atención integral que mejore la calidad de vida de los pacientes.

Este estudio presentó limitaciones. El reducido tamaño muestral del grupo de estudio y el sesgo de selección por trabajar con pacientes de una Asociación podrían ser causas de errores en las frecuencias de características observadas y en la proporción de casos detectados, además, la imposibilidad de incluir paneles genéticos que confirmen la presencia de AEH, u otro tipo de angioedema, para una mejor caracterización de los casos detectados.

Evaluamos el C1-INH sérico en pacientes con edemas recurrentes y familiares asintomáticos, detectando 19 casos nuevos de AEH-1/2 y describiendo un total de 25 pacientes con AEH, siendo el primer abordaje de diagnóstico laboratorial y caracterización de pacientes en Paraguay. Así, implementamos la prueba laboratorial y queda disponible a la comunidad a un costo accesible en el centro de investigación, lo que irá fortaleciendo el diagnóstico de AEH en el país. Estos hallazgos representan los primeros datos locales y serían útiles para el desarrollo de políticas en el sistema sanitario público de Paraguay, la implementación de protocolos y estrategias que contemplen el diagnóstico laboratorial, el tratamiento de AEH y el abordaje integral de pacientes con la patología.